LUNG PATHOLOGY

肺病理研究

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呼吸、すなわち酸素を取り入れて全身の細胞まで届けることは、生命維持の基本です。感染症による肺炎や、急性・慢性のさまざまな肺疾患において、その病態を解明する重要性はますます高まっています。私たちは、肺の線維化やリンパ球浸潤を伴う病変を中心に、次の4つのテーマで研究を行っています。

  1. 早期肺線維化巣に着目した臨床応用研究
  2. リンパ球浸潤性肺疾患に着目した臨床応用研究
  3. 新規リウマチ肺動物モデル研究
  4. 酸化ストレスが関わる肺病態モデル研究

早期肺線維化巣に着目した臨床応用研究

難治性の間質性肺炎について、早期線維化巣の性状の違いに着目して研究しています。

予後良好な特発性器質化肺炎（COP）では、早期線維化巣はポリープ状で肺胞隔壁の癒合を来しにくく、エピモルフィンやMMP-2の発現が優位で、上皮再生と血管新生により線維化巣が消退しやすいことを明らかにしました。一方、進行性で予後不良な特発性肺線維症（IPF/UIP）では、壁在型の早期線維化巣が肺胞隔壁の癒合を来し、TIMPsが優位でした。さらにIV型コラーゲンα1・α2鎖の高発現が血管新生と線維芽細胞の遊走を抑え、細胞外基質の産生が持続して難治性線維化に至ることを見いだしました。

近年は、IPF/UIPの早期線維化巣で高発現するペリオスチンが、インテグリンαVβ3/β5とSmad3を介してTGF-βとクロストークすることを見いだし、これを阻害するインテグリン低分子阻害剤の治療応用研究を佐賀大学と共同で進めています。また、上葉優位型肺線維症や移植肺など弾性線維増生を特徴とする線維化病変についても、東京大学外科との共同研究でバイオマーカーの探索を行っています。

リンパ球浸潤性肺疾患に着目した臨床応用研究

リンパ球浸潤性の肺病変は、IgG4関連疾患、多中心性キャッスルマン病（MCD）、膠原病肺、薬剤性肺障害など多彩で、鑑別と治療がますます重要になっています。私たちは東京びまん性肺疾患研究会を通じて全国から症例を集め、IgG4関連疾患とMCDの肺病変を比較しました。いずれも気管支血管周囲など広義間質を中心とするリンパ球増殖性病変ですが、IgG4関連疾患では幼若な線維化、MCDでは成熟した硝子化線維化と嚢胞化が目立つことを報告し、IgG4関連呼吸器疾患の診断基準の基礎となりました。

両者の違いは、病変局所のリンパ球・形質細胞そのものの性質の違いにあると考えています。希少なヒト検体からマイクロダイセクションで目的の細胞を切り出し、蛋白・遺伝子を網羅的に解析して病態関連因子を探索しています。この手法により、結晶貯留組織球症（crystal-storing histiocytosis）の細胞内結晶に免疫グロブリン軽鎖可変領域が異常に多く含まれることも明らかにしました。

また、低真空走査電子顕微鏡（LV-SEM）を用いると、パラフィン包埋された経気管支肺生検検体でも、肺胞の微細構造を簡便に3次元で観察できます。早期病変の微細構造と免疫染色を組み合わせ、線維化・嚢胞化などのリモデリングと予後の関係を明らかにすることを目指しています。

新規リウマチ肺動物モデル研究

遺伝子改変D1CCマウスは、関節リウマチを発症したうえで肺病変を来す、これまでにないモデルマウスです。気管支血管周囲の広義間質から末梢肺へ、リンパ球・顆粒球の浸潤と線維化が広がる様子は、ヒトの関節リウマチに伴う肺病変によく似ており、リンパ球浸潤性肺病変のモデルとして解析を進めています。

酸化ストレスが関わる肺病態モデル研究

多くの呼吸器疾患には酸化ストレスが関わっており、その制御は新たな治療手段になりえます。これまでに、CCR2やCD204欠損マウスを用いてマクロファージの酸化ストレス制御機能を明らかにし（熊本大学・竹屋教授との共同研究）、ヒト肺線維症の上皮やマクロファージに核酸損傷の指標である8-ニトログアノシンが生成されることを報告しました（東北大学・赤池教授との共同研究）。

現在は、水素（H2）の抗酸化作用を利用した治療・予防の研究を行っています。H2はヒドロキシラジカルなどの強い活性酸素を選択的に除去し、生体膜を速やかに通過するため、副作用の少ない抗酸化剤として期待されています（共同研究：東京都健康長寿医療センター・大澤博士）。これまでに、H2が放射線肺障害、ゲフィチニブによる急性肺障害の増悪、D1CCマウスの肺線維化を抑えることを示しており、呼吸器疾患での臨床応用を目指しています。

（准教授 寺崎 泰弘）

関連文献（29件）
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