MACROPHAGE

マクロファージ研究

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＜免疫動態病理＞ 病理像の背景にある細胞の動きを捉える

あらゆる疾患の病態には、細胞の動きが関わっています。私たちは、病変がどのようにしてその病理組織像に至ったのかを、マクロファージをはじめとする炎症・免疫細胞の動きと活性化に着目して、細胞・組織・個体レベルで解析しています。病態の解明と、新しい診断・治療法の開発を目指しています。

  1. 細胞の動きを調節する分子FROUNT（フロント）
  2. 細胞遊走と浸潤細胞の解析
  3. マクロファージの動きと形、機能に着目した応用研究
  4. 網羅的遺伝子発現解析

細胞の動きを調節する分子FROUNT（フロント）

炎症では、マクロファージなどの白血球が、組織で産生されるケモカインに応答して集まり、生体防御に働きます。しかし過剰な集積や活性化は、かえって病態の悪化や組織傷害の原因になります。

私たちが着目しているFROUNTは、マクロファージのケモカイン受容体CCR2・CCR5の細胞内領域に結合し、細胞遊走のシグナルを促進する分子です。FROUNTがマクロファージのがん組織への集積と性質の決定に重要であり、がん治療の標的になりうることを明らかにしました（Nat Commun 2020）。さらに、FROUNT阻害剤ジスルフィラムが糸球体腎炎モデルでマクロファージを制御することを報告しました（Kidney Int 2022、表紙に掲載）。現在、さまざまな炎症性疾患におけるFROUNTの関与を病理学的に解析しています。

細胞遊走と浸潤細胞の解析

炎症病態に関わる細胞を動物組織から単離し、治療薬や遺伝子欠損が細胞遊走に及ぼす影響を細胞レベルで解析しています。フローサイトメトリーと組み合わせることで、細胞集団ごとの遊走活性や、炎症組織に浸潤した細胞の数と特徴を比較できます。

マクロファージの動きと形、機能に着目した応用研究

刺激に対する細胞の応答は、突起の形成や伸展、移動、細胞間の相互作用といった形態の変化として捉えることができます。FROUNTを欠損・阻害した細胞は特徴的な形態を示し、FROUNTはマクロファージの活性化も制御していることがわかってきました。現在その分子機構を解析するとともに、FROUNT阻害剤の新型コロナウイルス感染症治療薬としての開発にも参画しています（AMED研究事業、代表：東京理科大学 松島綱治先生）。

網羅的遺伝子発現解析

共同研究先の東京理科大学 生命医科学研究所 炎症・免疫難病制御部門では、シングルセルRNA-seqによる一細胞レベルの遺伝子発現解析を用いて、病態を構成する細胞群の特徴を捉える研究に取り組んでいます。

マクロファージに加え、生体内でさまざまな免疫細胞や組織の細胞が互いに及ぼし合う影響についても、今後明らかにしていきたいと考えています。

一緒に研究を発展させてくださる仲間を歓迎します！

（形態解析研究室 教授 遠田 悦子）

関連原著論文（5件）
  1. Terashima Y, Onai N, Murai M, Enomoto M, Poonpiriya V, Hamada T, Motomura K, Suwa M, Ezaki T, Haga T, Kanegasaki S, Matsushima K. Pivotal function for cytoplasmic protein FROUNT in CCR2-mediated monocyte chemotaxis. Nat Immunol 2005; 6: 827-35.
  2. Toda E, Terashima Y, Sato T, Hirose K, Kanegasaki S, Matsushima K. FROUNT is a common regulator of CCR2 and CCR5 signaling to control directional migration. J Immunol 2009; 183: 6387-94.（Selected as a cover picture of the journal）
  3. Toda E, Terashima Y, Esaki K, Yoshinaga S, Sugihara M, Kofuku Y, Shimada I, Suwa M, Kanegasaki S, Terasawa H, Matsushima K. Identification of a binding element for the cytoplasmic regulator FROUNT in the membrane-proximal C-terminal region of chemokine receptors CCR2 and CCR5. Biochem J 2014; 457: 313-22.
  4. Terashima Y*, Toda E*, Itakura M, Otsuji M, Yoshinaga S, Okumura K, Shand FHW, Komohara Y, Takeda M, Kokubo K, Chen MC, Yokoi S, Rokutan H, Kofuku Y, Ohnishi K, Ohira M, Iizasa T, Nakano H, Okabe T, Kojima H, Shimizu A, Kanegasaki S, Zhang MR, Shimada I, Nagase H, Terasawa H, Matsushima K. Targeting FROUNT with disulfiram suppresses macrophage accumulation and its tumor-promoting properties. Nat Commun 2020; 11: 609.（*equal contribution）
  5. Toda E, Sawada A, Takeuchi K, Wakamatsu K, Ishikawa A, Kuwahara N, Sawa Y, Hatanaka S, Kokubo K, Makino K, Takahashi H, Endo Y, Kunugi S, Terasaki M, Terasaki Y, Matsushima K, Terashima Y, Shimizu A. Inhibition of the chemokine signal regulator FROUNT by disulfiram ameliorates crescentic glomerulonephritis. Kidney Int 2022; 102(6): 1276-1290. PMID: 36049642.（Selected as a cover picture of the journal）
関連日本語総説（9件）
  1. 遠田悦子, 寺島裕也. アルコール依存症治療薬ジスルフィラムによるがん抑制効果の分子標的. 糖尿病・内分泌代謝科（科学評論社）2021; 52(1): 37-44.
  2. 遠田悦子, 寺島裕也. マクロファージの動きを制御するFROUNTによるがん免疫応答の修飾作用. Medical Science Digest 2021; 47(3).
  3. 遠田悦子, 寺島裕也, 松島綱治. がん免疫応答にかかわるサイトカイン・ケモカインの応用研究. 実験医学増刊 がん免疫療法の個別化を支える新・腫瘍免疫学 2019; 37(15): 86-91.
  4. 寺島裕也, 遠田悦子. マクロファージ制御による新たながん治療薬の開発. 細胞 特集：複合がん免疫療法の時代来る 2016; 48(13): 624-628.
  5. 遠田悦子, 寺島裕也, 松島綱治. ケモカインシグナル. 生体の科学 特集：細胞シグナル操作法 2015; 66(5): 412-413.
  6. 遠田悦子, 寺島裕也. ケモカイン受容体CCR2, CCR5とシグナル促進分子フロント. 臨床免疫・アレルギー科 2013; 59: 386-391.
  7. 遠田悦子, 寺島裕也, 松島綱治. 炎症・免疫疾患の分子標的薬：サイトカイン・ケモカインを中心として. 日本臨牀 増刊号 分子標的薬 2012; 70: 365-371.
  8. 遠田悦子, 寺島裕也, 松島綱治. Overview 免疫シグナルとその受容体：サイトカイン・ケモカイン受容体とTLRによる免疫制御. Diabetes Frontier（メディカルレビュー社）2008; 19(1): 101-107.
  9. 遠田悦子, 寺島裕也. 単球・マクロファージ遊走制御タンパク質フロント. 生化学（日本生化学会）2007; 79(10): 972-975.

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